Call of Duty: Black Ops III tem lugar em 2065 num ambiente distópico, quarenta anos depois de Black Ops II. A ciência e a tecnologia mudou radicalmente tanto a paisagem assim como a espécie humana, com protestos violentos da sociedade contra mais avanços descritos pelos cientistas como progresso. A tecnologia militar chegou a um ponto em que a robótica tem um papel essencial no combate, e tem havido desenvolvimento de supersoldados para lutar no campo de batalha. Os humanos são considerados mais máquinas do que carne e sangue. Como resultado, existe uma crescente especulação sobre o domínio dos robots. Tal como os anteriores Black Ops, o jogo segue a história de uma equipe de soldados de operação especiais, com capacidades de supersoldados.Bem-vindo ao Call of Duty: Black Ops III, um futuro sombrio onde os novos soldados Black Ops surgem e as barreiras entre a humanidade e a tecnologia começam a desaparecer, em um mundo onde os militares robôs definem a guerra.